一、预防结核潜伏感染者发病的治疗新药和治疗方案

　　为了达到2018年9月联合国大会结核病防治问题高级别会议《政治宣言》中提出的2018-2022年5年间实现全球至少3000万潜伏结核感染者获得治疗的目标，仍需要不断加强努力，推广实施新的和已有的预防治疗，并扩大利福喷汀等药物的可及性，同时发现长效、安全的药物制剂（包括治疗MDR-TB 和 XDR-TB潜伏感染的药物），发现、验证和将生物标记物（如，那些能够识别出最有可能发展成结核病的潜伏感染者的标记物）转化成可以负担得起的临床工具，把结核病发生率降低至遏制结核病战略中设定的目标水平。为了加快这一过程，WHO启动了一项多利益相关方参与的工作机制，以针对潜伏结核感染制定目标方案文件，以期能够指导新的预防治疗方案的发展。

　　2018年，WHO发布了规范化管理潜伏结核感染的综合指南，该指南中包含了在高疾病负担地区按照个体临床特点和规范化管理需求、患者偏好和流行病学情况做出的以利福平类药物为基础的短程方案治疗潜伏结核感染的新建议。

　　目前有4种制剂（单独用药或联合用药）正在进行I/II、III和IV试验：德拉马尼、异烟肼、左氧氟沙星和利福喷汀。2019年7月召开的一项会议上发布了其中一些试验的结果，以审查和更新WHO关于潜伏结核感染规范化管理指南。

　　1. I/II 期试验

　　DOLPHIN IMPAACT4TB

　　DOLPHIN 是一项I/II期试验，旨在评估使用度鲁特韦(DTG)进行抗逆转录病毒治疗的HIV携带者接受3个月每周一次异烟肼和利福喷汀联合治疗(3HP)后的药代动力学特性、安全性和耐受性。此项研究正在南非通过IMPAACT4TB 平台开展。

　　IMPAACT P2001

　　目前，并不建议将3HP方案用于怀孕女性或治疗期间计划怀孕的女性。IMPAACT P2001是一项旨在评价HIV阳性和阴性的怀孕妇女和产后妇女感染结核分枝杆菌后进行3HP治疗的药代动力学特性和安全性的I/II期试验。此项研究由NIH/NIAID 提供经费支持，目前正在海地、肯尼亚、马拉维、泰国和津巴布韦国内开展。

　　TBTC 研究35

　　TBTC 研究 35是一项对12岁或以下年龄儿童（推荐应对该年龄组儿童进行潜伏结核感染治疗）实施3HP（其中利福喷汀作为水分散性单层剂或与异烟肼组成固定剂量复合制剂进行给药）治疗的单臂、非盲的I/II期剂量探索和安全性评价研究。此项研究由美国疾病控制与预防中心(CDC)提供经费支持。

　　2. III/IV 期试验

　　A5279/BRIEF TB

　　BRIEF TB试验是一项多中心、非盲法的III期非劣效性试验，它对TB高发病率地区HIV携带者、或TST或IGRA阳性的HIV携带者进行1个月每日一次异烟肼和利福喷汀治疗(1HP)和9个月异烟肼治疗(9H)的有效性比较。结果显示：1HP 治疗方案的疗效并不劣于9H方案，且前一方案中治疗完成的比率较高、安全性也更好(31)。此研究由 NIH/NIAID 提供经费支持，已在10个国家内完成实施。

　　A5300B/I2003/PHOENIx

　　PHOENIx 是一项III期试验，旨在评估已确诊MDR-TB成人患者的高风险家庭接触者接受26周每日一次delamanid治疗较接受26周每日一次异烟肼治疗的疗效性。此项研究由NIH/NIAID 提供经费支持，目前正在博茨瓦纳、巴西和菲律宾国家内开展。

　　风险相关针对性干预研究

　　风险相关针对性干预研究(CORTIS)是一项II/III试验，旨在评估被认为存在高疾病进展风险的潜伏结核感染的HIV阴性成人患者接受3HP方案较标准关怀方案（即主动监测）治疗的疗效性。风险水平是通过一项实验性的以基因为基础的鉴别方法(COR+)，如果发现COR是一项适用于诊断和预判结核病发生风险的良好试验方法，则可能为更广泛、更有针对性地治疗潜伏结核感染打开大门。此项研究由US CDS提供经费支持，目前正在南非开展。

　　TB-CHAMP

　　TB-CHAMP 是一项III期试验，旨在评估MDR-TB 成人患者的儿童接触者接受6个月每日一次左氧氟沙星治疗、以预防结核的安全性和疗效性。此项研究由英国国际发展部(DFID)提供经费支持，目前正在南非开展。

　　TBTC 研究 37/ASTERoid

　　TBTC 研究 37/ASTERoid 是一项II/III 期非劣效性试验，旨在对6周每日一次利福喷汀短疗程方案和12-16周利福霉素为主的对照治疗方案（标准治疗）的安全性和有效性进行比较。该研究由美国CDC和英国医学研究委员会提供经费支持，目前正在英国、美国和其它结核病低、中发病率的国家开展。

　　V-QUIN 试验

　　V-QUIN 是一项关于MDR-TB 成人的家庭接触者接受6个月每日一次左氧氟沙星治疗的III期试验。此项试验由澳大利亚伍尔科克医学研究所提供经费支持，正在越南开展。

　　WHIP3TB

　　WHIP3TB 是一项在HIV携带者中进行的III期试验，旨在将周期性3HP（一年一次，治疗2年）与单轮3HP （一次）或6个月每日一次异烟肼(6H)治疗相比，评估防护持久性以及安全性和依从性。此试验由USAID 提供经费支持，正在由南非金研究所在南非、埃塞俄比亚和莫桑比克开展。

　　P1078 IMPAACT/ TB APPRISE

　　P1078 IMPAACT/ TB APPRISE 是一项IV期试验，用于评估HIV感染的怀孕妇女进行即时（产前）与延迟（产后）异烟肼预防治疗的安全性。此项研究由NIH/NIAID 提供经费支持，并在多个结核病高发国家中实施，结果分析正在进行中。

　　二、新的结核疫苗

　　20世纪20年代首次使用的卡介苗（BCG）仍然是唯一获准用于结核预防的疫苗。尽管BCG接种是儿童免疫规划的一部分，覆盖率很，但是全球结核病发病率下降缓慢突出表明：需要一种更加有效的疫苗，可为所有年龄组提供所有形式结核病的预防作用。

　　截止2019年8月新的结核疫苗的研究进展，包括疫苗开发商的名称，如图一所示。有14种疫苗处于I、II或III期试验中，概述如下：

　　1. I期试验

　　目前一共有3种候选疫苗处于I期试验中。

　　Ad5 Ag85A

　　Ad5 Ag85A是一种表达Ag85A的腺病毒血清型5载体。在加拿大通过未接种BCG和先前完成BCG免疫的健康志愿者中进行的研究已经对此疫苗的安全性和免疫原性进行了评价。总体上，在这两个试验组中，发现肌内注射是安全的、耐受良好，能够产生免疫反应，并且在先前接种过BCG的志愿者中观察到了更加强效的免疫原性。一项关于对接种过BCG的健康志愿者执行雾化吸入接种的安全性和免疫原性的研究已经开始。

　　AEC/BC02

　　AEC/BC02是一种表达Ag85B和融合蛋白ESAT-6、CFP-10以及CpG（来自BCG）和明矾盐基佐剂的冻干重组疫苗。一项评估其安全性和免疫原性的I期研究正在中国进行，由安徽智飞龙科马生物制药有限公司提供经费支持。

　　ChAdOx185A – MVA85A(ID/IM/Aerosol)

　　ChAdOx185A 是一种猴腺病毒，MVA85A是一种重组痘病毒，二者均表达抗原85A 。这些候选疫苗正在研发中，其总体目标是产生一个可通过全身或黏膜途径递送的联合异种免疫加强方案。

　　在英国已经完成一项对已接种BCG的成人进行肌肉注射ChAdOx185AA的I期试验，试验将该疫苗单独使用或将其作为MVA85A加强免疫策略的一部分。一项关于对已接种BCG的成人进行雾化吸入ChAdOx185A 的I期试验正在瑞士进行。已经完成了两项对已接种BCG个体进行雾化吸入MVA85A 的研究，对潜伏结核感染者的进一步研究也已完成，对成人和青少年进行肌肉注射ChAdOx185A和 MVA85A 的IIa研究于2019年在乌干达开始。

　　2.II期和III期试验

　　目前有11种疫苗处于II期或III期试验中。

　　BCG再接种(Gates MRI-TBV01-201)

　　Gates MRI-TBV01-201 是一项利用健康青少年评价BGC再接种安全性、免疫原性和疗效性的IIb试验，而再接种BCG的目的是为了“预防QFT持续阳性”，即预防持续感染结核分枝杆菌。此项研究由比尔·梅琳达·盖茨医学研究院提供经费支持，旨在确认BCG再接种是否可以防止持续的结核分支杆菌感染，评估再接种后48个月的持续时间，识别或验证与短暂性或持续性结核分枝杆菌感染风险或防护相关的生物标记物，跟QuantiFERON-TB Gold Plus(QFT-Plus)检测评估一样。

　　DAR-901 增强疫苗

　　DAR-901 是一种全细胞、热灭活、非结核性分枝杆菌加强疫苗，代表了一种新的SRL172可扩展制法，而SRL172是在坦桑尼亚联合共和国进行的III期试验中对成年HIV感染者显示出疗效的候选疫苗，现在正在进行BCG致敏青少年感染预防的IIb期试验，也是在坦桑尼亚共和国内开展。此试验预计在2020年完成。

　　H56:IC31

　　H56:IC31 是一种加了佐剂的亚单位疫苗，它组合了3种结核分枝杆菌抗原（Ag85B、 ESAT-6 和 Rv2660c ）和Valneva Austria GmBH 公司生产的IC31？佐剂(Vienna, Austria)，已完成3项关于安全性和免疫原性的I期或I/IIa 期试验，其中两项试验在HIV阴性、已接种BCG、伴或不伴潜伏结核感染的成人中进行，这些受试者无结核病史，也无任何结核病征象；另一项试验在HIV阴性的肺结核患者中进行，这些患者近期已完成治疗。试验结果显示：该疫苗具有可接受的安全性、且所有研究剂量下都能产生免疫反应。评价青少年再接种H4:IC31、H56:IC31和BCG的安全性和免疫原性的Ib试验正在进行数据分析。一项评估H56:IC31预防结核病复发的IIb试验在欧洲和发展中国家临床试验合作伙伴(EDCTP)的支持下正在南非和坦桑尼亚共和国进行，由Statens血清研究所(SSI)和国际AIDS疫苗行动组织(IAVI)共同提供经费支持。

　　ID93 + GLA-SE

　　The ID93 + GLA-SE 疫苗含有4种结核分枝杆菌抗原和佐剂GLA-SE，其中3种属于毒力相关抗原（Rv2608、Rv3619和Rv3620），1种为潜伏相关抗原(Rv1813)。一项针对近期结束肺结核治疗的HIV阴性结核患者的IIa期试验已在南非完成，为评价ID93在接受积极治疗的结核病患者中的安全性和免疫原性的两项II期试验做好了准备。一项评估健康医疗保健人员接种BCG后获得的感染预防能力的IIa期试验正在进行中。

　　M72/AS01 E

　　M72/AS01 E 是一种亚单位疫苗，它含有两种结核分枝杆菌抗原（32A 和 39A）和一种佐剂(AS01E)。在肯尼亚、南非和赞比亚已感染结核分枝杆菌的HIV阴性成人中进行的IIb期试验对该疫苗的效力进行了检测，试验的主要终点是与HIV感染不相关的活动性肺结核病例数。主要试验结果显示：在约2年的随访期内该疫苗效力的点估计值为54%(90% CI: 14–75; P=0.04)。就临床意义和证据强度而言，这一结果在几十年TB疫苗研究中是前所未有的，如果在III期试验中确认了这些结果，则该疫苗有可能改变全球的结核预防工作。

　　关于M72/AS01 E的关键问题包括：它是否能在未感染结核分枝杆菌的人群和HIV携带者中以及其它地区提供对结核病的防护？还需要进行更多的研究以提供更加精确的评价，并评估其普遍应用性。

　　M72/AS01 E的进一步试验和发展具有一定条件性，它取决于致力于结核研究和开发的各合作方的强力承诺与投资、以及相互之间的合作。因此，2019年4月，WHO就推进M72/AS01 E候选疫苗的进一步研发召开了一次高级别、多个利益相关方的磋商会，会议的主题是合作，其目的是为投资人、产品开发合作伙伴、结核病高负担国家、制药企业、资深科学家以及民间组织创建一个平台，以支持M72/AS01 E疫苗开发中关于可能过程、策略和推动进展的方法等方面的信息交流，同时也为正在进行的其它结核候选疫苗的相关研究提供支持。

　　MTBVAC

　　MTBVAC疫苗是通过删除phoP和fadD26基因减毒的结核分枝杆菌活株。主要目标人群是新生儿（作为BCG的替代疫苗），次要目标人群是青少年和成人（作为加强疫苗）。一项针对新生儿的Ib期试验已在2018年完成，针对这两个人群的IIa期试验已于2019年开始。

　　RUTI？

　　RUTI 是一种基于细胞壁碎片化的结核分枝杆菌的非活性多抗原疫苗，其用途是作为治疗性疫苗，可联合短疗程、高强度抗生素治疗使用。一项针对健康志愿者的I期研究和一项针对潜伏结核感染人群的II期研究已经证实了此疫苗具有良好的安全特性，且在所有的研究剂量下都能产生免疫反应。RUTI 的主要目标是MDR-TB ，针对此类型患者的一项IIa试验正在进行中。

　　TB/FLU-04L

　　TB/FLU-04L 是一种基于表达抗原Ag85A和 ESAT-6的减毒复制缺陷型流感病毒载体的黏膜载体疫苗，它是为婴儿、青少年和成人设计的预防性加强疫苗。一项针对潜伏结核感染人群的IIa试验正在进行中。

　　Vaccae？9(微卡)

　　Vaccae疫苗是一种特定的溶菌产物，已被中国食品药品监督管理局批准用作免疫治疗剂，帮助缩短药物敏感结核病患者的疗程。一项评估其在潜伏结核感染人群中预防结核病的有效性和安全性的III期试验已完成，数据分析正在进行中。这是一项在过去10年中规模最大的试验、涉及10000名年龄15-65岁间的患者。

　　VPM1002

　　VPM1002 是一种活的重组疫苗。一项评估此疫苗在HIV暴露和非暴露新生儿中安全性和免疫原性的II期试验正在南非进行，后续III期试验的准备工作正在进行中。一项针对成人结核复发预防的II/III期试验正在印度进行。

　　MIP/Immuvac

　　MIP也称Immuvac，是一种热灭活的母牛分枝杆菌疫苗，它已被印度药物控制中心和FDA批准作为免疫治疗剂和免疫预防剂，用于治疗多菌型麻风患者（作为标准多药治疗的辅助手段）和预防麻风患者的密切接触者的麻风发生。当前一项评估Immuvac 在痰涂片阳性结核患者的健康家庭接触者中预防肺结核的有效性和安全性的III期试验正在印度开展，由印度医学研究理事会执行。

                                                                                                                                              (来源：中国疾控中心结核病预防控制中心网站)