结核病仍然是导致死亡的主要传染病之一并对全球公共卫生造成了威胁。据估算2020年全球有1000万人新患结核病，150万人死于结核。由于新型冠状病毒(SARS-CoV-2)大流行的影响，全球结核病发病率可能在2022和2023年进一步升高，每年大约出现50万耐多药或利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）新发病例。然而在2019年发布的最新数据中，只有三分之一的这类患者得到了治疗。近年来，由于在诊断方法和治疗药物方面取得了重大进展，导致多个国家的MDR/RR-TB患者能更早被发现并获得更高的治疗成功转归率。

为了支持各国应对结核病和耐药结核病（DR-TB）包括广泛耐药结核病（XDR-TB）及准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB）的挑战，世界卫生组织全球结核病规划项目 (WHO/GTB) 定期发布循证指南，使用国际推荐等级评估、制定与评价（GRADE）方法来评估科学证据。 

世界卫生组织（WHO）于2020年6月发布了最新的耐药结核治疗整合指南。随后，在各国结核病规划、研究人员和技术伙伴的共同努力以及2021年6月发布的WHO关于新数据公开呼吁后，新的关于耐药结核病治疗的证据层出不穷。我们评估了WHO目前推荐的MDR-TB治疗方案（既包括疗程≥18个月的长程方案，也包括疗程＜12个月的短程方案）新涌现的患者数据并将它们纳入一个个体病患数据集中，为修订目前的WHO耐多药结核病指南提供参考。此外，一些未经WHO评价的新方案最近也在进行临床试验或在规划条件下使用。这些方案包括在TB-PRACTECAL随机临床试验中评价有效性、安全性的在贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺组成的BPaL方案基础上加入莫西沙星的6个月方案（BPaLM）；数个疗程6个月基于BPaL的利奈唑胺暴露递减方案(要么剂量更小，要么疗程更短)在ZeNix临床研究中得以评价；在NeXT临床研究中对数个含所有三种A组药物的改良的全口服短程方案(6-9个月或9-12个月)进行了评价。同时，部分改良的全口服短程方案已经在南非国家结核控制规划中得以实施。

通过分析个体病患数据对各评估方案的治疗转归进行评价和比较。2022年2月至3月间，WHO召开了独立的指南制定小组（GDG）会议，并使用GRADE方法对分析结果进行评价。具体推荐详见将于2022年发布的修订版WHO整合指南。

本快速通报旨在为各国国家结核控制规划和其他利益攸关方就耐药结核病治疗的关键影响提供询证参考，以便在国家层面进行快速过渡和规划。

02主要的更新

新的6个月治疗方案

与符合WHO准则的其他方案相比，TB-PRACTECAL和ZeNix两项临床研究的数据可用来评估像BPaLM以及BPaL这样由贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺联用/不联用莫西沙星药物方案能否用于治疗15周岁及以上的MDR/RR-TB或pre-XDR-TB患者。为此，BPaL和BPaLM方案的数据与内部研究对照组以及专门采集的个体病患数据进行比较。

来自ZeNix临床研究的数据让确定利奈唑胺的剂量变为可能，特别是就利奈唑胺在14周岁以上人群中使用的有效性、安全性方面获得了最佳的平衡。该研究数据表明：利奈唑胺的最佳剂量为每日600mg。为确保最佳疗效，应在整个疗程中努力保持该剂量，在不良反应及耐受性差的情况下可适当减少剂量。

证据表明，6个月的BPaLM方案（由贝达喹林、普托马尼、利奈唑胺(600mg)和莫西沙星组成）可以在规划条件下取代9个月方案（下文所述）或长程方案（≥18个月）治疗那些此前没有暴露于这些药物的MDR/RR-TB患者。与TB-PRACTECAL临床研究对照组方案相比，BPaLM方案显示出了良好的有效性和安全性。此外，证据评估还表明，对已知氟喹诺酮类药物耐药的患者（如pre-XDR-TB患者）在不联用莫西沙星的情况下，BPaL方案(600mg利奈唑胺)仍保持了足够的有效性。在接受BPaL方案治疗的病患组中，如疗效显现缓慢，可将6个月的疗程延长3个月（使总疗程长达9个月）。

BPaLM和BPaL方案都展现了很高的治疗成功率。现有的研究表明这两种方案可以在不考虑患者是否HIV感染的情况下，用于治疗符合条件的MDR/RR-TB或pre-XDR-TB患者。关于BPaLM以及BPaL方案的现有证据仅限于14周岁及以上患者，目前尚无这些方案在妊娠期间使用及治疗严重肺外结核（如结核性脑膜炎）的数据。据此，TB-PRACTECAL和ZeNix两项临床研究的数据足以支持对这两种方案的规划使用。

我们还评价了来自四项临床研究的关于普托马尼用药安全性荷尔蒙评价以及一份相关的男性生殖调查，这些数据基本上消除了此前在动物实验中观察到的生殖毒性的担忧，表明普托马尼用药对人类男性的生殖能力几无不良影响。

9个月治疗方案

来自南非国家结核病规划的日常数据可用于评估：含有贝达喹啉、氟喹诺酮类和利奈唑胺(600mg)的9个月全口服方案能否用于治疗没有氟喹诺酮类耐药以及此前未暴露于二线抗结核药物的MDR/RR-TB患者。这个方案与目前推荐的含贝达喹啉的9个月全口服治疗方案（使用乙硫异烟胺而非利奈唑胺）或更长疗程的方案相比较。该数据集排除了6岁以下儿童、肺部结核病灶广泛的患者和严重的肺外结核病患者；同时，该数据集主要包括成人患者（96%）和HIV感染人群（PLHIV）（67%）。

对比研究显示在该方案中用疗程2个月的利奈唑胺替代原方案4个月的乙硫异烟胺，该方案的治疗有效性、安全性不变。无论HIV感染情况如何，两方案的治疗转归情况相似。

证据评价显示在符合条件的MDR/RR-TB患者中，可以使用9个月的全口服方案替代长程方案。同时，利奈唑胺可在该方案中替代乙硫异烟胺。

03概要

所有MDR/RR-TB患者，包括同时对氟喹诺酮类药物耐药的患者，均可在规划条件下获益于有效的全口服治疗方案（无论短程或长程方案）。

由贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺（600mg）和莫西沙星组成的6个月的BPaLM方案，可以在≥15周岁既往无贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺暴露史（定义为药物暴露＞1月）的MDR/RR-TB患者中替代9个月或长程（＞18个月）方案。在已知氟喹诺酮类耐药（pre-XDR-TB患者）的情况下，该方案可不联用莫西沙星（BPaL）。强烈建议对氟喹诺酮类药物开展药物敏感性试验（DST），但DST不应该延迟启动治疗。

在既往无二线抗结核药物（包括贝达喹啉）暴露史、无氟喹诺酮类药物耐药、无肺部广泛病灶或无严重肺外结核的成人及儿童MDR/RR-TB患者中，9个月含贝达喹啉的全口服方案优先等级高于长程方案（＞18个月）。在此类方案中，可用2个月的利奈唑胺（600mg）替代4个月的乙硫异烟胺。在启动此类方案治疗之前，应该保证患者能获得快速DST检测以排除氟喹诺酮类耐药。

严重的DR-TB患者（如XDR-TB）或不符合短疗程方案纳入标准或短疗程方案治疗失败的患者可以从一个个体化的长程治疗方案中获益，该方案的制定选药务必遵从当前WHO指南所推荐抗结核药物分组顺序及其原则。

应依据临床判断和患者偏好，综合考虑DST结果、患者治疗史、不良事件的风险、疾病的严重程度和发生部位对治疗方案的制定做出妥善决策。

所有治疗均应按照WHO推荐标准实施，包括以患者为中心的关爱和支持、必要时的知情同意、良好临床实践的原则、积极的药物安全监测和管理，以及对患者和药物耐药性进行定期监测以评估方案的有效性。 

04下一步

2022年WHO耐药结核病治疗整合指南，将取代以往以及目前WHO正在使用的所有指南。新的指南中将包括修订的建议，徇证分析所有问题的详细结果，并包括关于启用6个月BPaLM和BPaL方案，9个月方案及患者纳排标准的建议和相关综述。

2022年WHO整合指南发布的同时，还将修订配套的实施手册，提供有关患者选择、方案设计、药物剂量、患者管理以及规划监测和评估的详细内容。

                                                                                                                                     来源：浙江省疾控中心网站